魯藥監(jiān)規(guī)〔2020〕1號《山東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)〈山東省藥品研制機構(gòu)申辦藥品生產(chǎn)許可證現(xiàn)場檢查驗收標(biāo)準(zhǔn)（試行）〉的通知》

《山東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)〈山東省藥品研制機構(gòu)申辦藥品生產(chǎn)許可證現(xiàn)場檢查驗收標(biāo)準(zhǔn)（試行）〉的通知》








魯藥監(jiān)規(guī)〔2020〕1號

省局相關(guān)處室、各檢查分局、有關(guān)直屬單位：


《山東省藥品研制機構(gòu)申辦藥品生產(chǎn)許可證現(xiàn)場檢查驗收標(biāo)準(zhǔn)（試行）》已經(jīng)局務(wù)會研究通過，現(xiàn)印發(fā)給你們，請認真遵照執(zhí)行。




 

山東省藥品監(jiān)督管理局

2020年6月30日

山東省藥品研制機構(gòu)申辦藥品生產(chǎn)許可證現(xiàn)場檢查驗收標(biāo)準(zhǔn)（試行）

第一部分　評定原則與方法

1．依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)以及國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于實施藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）制度的相關(guān)要求，制定本標(biāo)準(zhǔn)。

2．本標(biāo)準(zhǔn)適用于山東省內(nèi)藥品研制機構(gòu)作為持有人申辦《藥品生產(chǎn)許可證》現(xiàn)場檢查。

3．本標(biāo)準(zhǔn)共設(shè)評定項目57項，其中關(guān)鍵項目（*）25個，一般項目32個。

4．結(jié)果評定：檢查組按照此標(biāo)準(zhǔn)開展現(xiàn)場檢查，對檢查發(fā)現(xiàn)的問題依據(jù)風(fēng)險評估的原則進行綜合評定，并作出是否符合要求的結(jié)果評定意見。原則上關(guān)鍵項目不符合的，不予通過。

5．本標(biāo)準(zhǔn)如有與國家藥品監(jiān)督管理局頒布的相關(guān)文件規(guī)定不一致的，以國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定為準(zhǔn)。

 

第二部分　檢查評定項目

一、質(zhì)量管理

*1.持有人應(yīng)當(dāng)依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負責(zé)，不得通過質(zhì)量協(xié)議轉(zhuǎn)移法定由持有人履行的義務(wù)和責(zé)任。

*2.持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，并能保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。

*3.持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量保證體系，對受托藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)的質(zhì)量管理體系進行定期審核，監(jiān)督其持續(xù)具備質(zhì)量保證和控制能力。

*4.持有人應(yīng)當(dāng)負責(zé)委托生產(chǎn)藥品的上市放行，按照規(guī)定提交并持續(xù)更新場地管理文件，遞交年度報告。

5.持有人應(yīng)當(dāng)與受托方建立相銜接的藥品生產(chǎn)風(fēng)險管理程序，并按照要求開展風(fēng)險評估、控制、驗證、溝通、審核等質(zhì)量管理活動，對已識別的風(fēng)險及時采取有效的風(fēng)險控制措施，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

6.持有人不得違法違規(guī)進行委托生產(chǎn)或者同意受托方再行委托他人生產(chǎn)。

二、機構(gòu)與人員

*7.持有人應(yīng)當(dāng)建立與產(chǎn)品質(zhì)量、安全管理相適應(yīng)的組織機構(gòu)，具備對所生產(chǎn)藥品進行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗的能力，各部門職責(zé)清晰明確。

*8.持有人應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)與能力的人員；相關(guān)崗位職責(zé)清晰明確，并符合相關(guān)法規(guī)規(guī)定。

*9.持有人的企業(yè)負責(zé)人、生產(chǎn)負責(zé)人、質(zhì)量負責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)為全職人員，資質(zhì)條件應(yīng)當(dāng)符合GMP要求；企業(yè)負責(zé)人還應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第二十八條規(guī)定。

10.持有人應(yīng)當(dāng)建立組織機構(gòu)、企業(yè)負責(zé)人、生產(chǎn)負責(zé)人、質(zhì)量負責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人發(fā)生變更的管理程序，按照法律法規(guī)要求進行變更申請或者登記。

11.持有人應(yīng)當(dāng)每年對本部門直接接觸藥品的工作人員進行健康檢查并建立健康檔案，避免患有傳染病或者其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)活動。

三、廠房與設(shè)施、設(shè)備

*12.持有人應(yīng)當(dāng)對受托方的生產(chǎn)條件、質(zhì)量管理情況進行詳細考查，考查內(nèi)容至少包括：

（1）受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)委托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)的報告。

（2）廠房設(shè)施和設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力應(yīng)當(dāng)滿足委托生產(chǎn)藥品的注冊標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝要求。

13.持有人應(yīng)當(dāng)對受托方產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告進行審核和批準(zhǔn)。

14.持有人應(yīng)當(dāng)確認受托方按照預(yù)防性維護計劃及時對廠房、設(shè)施和生產(chǎn)設(shè)備進行維護或者維修，并評估該活動對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

*15. 持有人自行檢驗的，應(yīng)當(dāng)具備與檢驗的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品相適應(yīng)且符合GMP要求的質(zhì)量控制實驗室；委托檢驗的，應(yīng)當(dāng)確認承檢方具備符合要求的質(zhì)量控制實驗室。

四、物料與產(chǎn)品

*16.持有人應(yīng)當(dāng)建立物料供應(yīng)商的選擇、管理和審核管理制度，確保供應(yīng)商符合國家藥品監(jiān)督管理局制定的質(zhì)量管理規(guī)范以及關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)要求，并將合格供應(yīng)商目錄提供給受托方，經(jīng)受托方審核合格后，納入受托方合格供應(yīng)商目錄，用于物料入廠時的核對驗收。

17.持有人應(yīng)當(dāng)負責(zé)供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)，建立物料供應(yīng)商檔案，定期對供應(yīng)商進行質(zhì)量評估，對主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量管理體系進行現(xiàn)場質(zhì)量審計。受托方應(yīng)當(dāng)留存或者審核供應(yīng)商檔案，必要時受托方可以參與持有人的質(zhì)量審計過程。

18.持有人自行負責(zé)物料采購的，應(yīng)當(dāng)明確由持有人或者受托方負責(zé)物料的驗收、取樣、留樣、檢驗和放行。持有人委托受托方進行物料采購的，應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中約定。

19.持有人委托受托方負責(zé)物料的驗收、取樣、留樣、檢驗和放行的，上市放行前應(yīng)當(dāng)審核受托方的檢驗報告書和物料放行審核單復(fù)印件或者掃描件。

*20.持有人上市放行前應(yīng)當(dāng)確認完成成品的全檢，如受托方負責(zé)成品的檢驗，持有人應(yīng)當(dāng)對受托方的檢驗記錄及結(jié)果進行審核，并留存檢驗報告書復(fù)印件。

21.持有人應(yīng)當(dāng)確認受托方倉儲管理符合相應(yīng)的要求，包括標(biāo)簽信息的準(zhǔn)確無誤，防止混淆、差錯、污染和交叉污染而采取的防護措施。

22.持有人應(yīng)當(dāng)明確物料和成品的運輸過程及存儲方的責(zé)任、存儲條件的維護措施，明確雙方職責(zé)，確保物料和產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過程中的質(zhì)量可控。

五、確認與驗證

*23.持有人應(yīng)當(dāng)審核并確認受托方按照年度計劃實施確認與驗證，定期對設(shè)施、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及清潔方法進行評估，以保證其持續(xù)保持驗證狀態(tài)。

24.持有人應(yīng)當(dāng)確認受托方在完成必要的確認和驗證（包括廠房設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)）后，才能進行產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝驗證；應(yīng)當(dāng)審核并批準(zhǔn)受托方的工藝驗證和清潔驗證的方案和報告。

六、文件管理

*25.持有人應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量協(xié)議的要求向受托方提供必要的技術(shù)資料，對受托方制定的委托生產(chǎn)技術(shù)文件進行審核并批準(zhǔn)。委托雙方的技術(shù)資料或者生產(chǎn)技術(shù)文件應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中明確。

26.持有人應(yīng)當(dāng)建立保證藥品質(zhì)量的文件體系，相關(guān)制度與受托企業(yè)的質(zhì)量保證體系文件有效銜接，并按照規(guī)定完成相關(guān)記錄或者報告，文件包括但不限于：

（1）藥品質(zhì)量回顧分析制度及藥品質(zhì)量回顧分析報告；

（2）持有人對受托企業(yè)的審核程序、現(xiàn)場審核報告及記錄；

（3）藥品上市放行管理程序與記錄；

（4）研制、生產(chǎn)、經(jīng)營監(jiān)督管理程序及記錄；

（5）藥品質(zhì)量投訴管理程序、記錄與報告；

（6）藥品退貨管理程序與記錄；

（7）藥品召回管理程序與記錄；

（8）偏差管理程序與記錄；

（9）變更控制程序與記錄；

（10）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測程序文件；

（11）生產(chǎn)工藝規(guī)程及空白批生產(chǎn)記錄；

（12）合格供應(yīng)商名單；

（13）質(zhì)量信息溝通及處置的規(guī)定與溝通記錄；

（14）受托生產(chǎn)企業(yè)共線生產(chǎn)品種列表及風(fēng)險評估報告（或者關(guān)于避免污染及交叉污染的相關(guān)程序與記錄/報告）；

（15）自檢管理程序及記錄；

（16）藥品管理評審的程序與記錄。

27.持有人應(yīng)當(dāng)建立有效的文件與記錄管理程序，確保：

（1）有指定人員負責(zé)文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、撤銷、復(fù)制及保管；

（2）文件編號及版本控制能夠保證文件的有效性及可溯性；

（3）對文件進行定期審核，保證其適用性。

28.持有人與受托方應(yīng)當(dāng)針對委托生產(chǎn)品種建立覆蓋全過程的GMP文件目錄，并按照GMP要求保存所有生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄。雙方應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中明確各自保存的文件和記錄，防止出現(xiàn)遺漏，確保所有的文件和記錄可以方便地隨時查詢。

*29.持有人與受托方應(yīng)當(dāng)保證與委托藥品相關(guān)的所有生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄真實、可靠、可追溯，包括紙質(zhì)記錄、電子數(shù)據(jù)、雙方質(zhì)量信息溝通記錄等。

30.持有人與受托方應(yīng)當(dāng)明確如何在符合GMP情況下確保所有的記錄和文件可方便地隨時查詢，以及如何在受控程序下進行文件復(fù)制。

七、生產(chǎn)管理

*31.持有人應(yīng)當(dāng)派員對委托生產(chǎn)的全過程進行指導(dǎo)和監(jiān)督，確保受托方能夠按照注冊工藝生產(chǎn)出符合注冊標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程和操作規(guī)程的偏差。

*32.持有人或者受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝制定工藝規(guī)程，并經(jīng)雙方共同審核批準(zhǔn)。持有人應(yīng)當(dāng)按照GMP的要求對生產(chǎn)工藝變更進行管理和控制，生產(chǎn)工藝變更應(yīng)當(dāng)開展研究，并依法取得批準(zhǔn)、備案或者進行報告，接受藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查。

33.持有人應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議或者受托方質(zhì)量管理體系文件中對受托產(chǎn)品的生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期的編制方法進行規(guī)定。

八、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

*34.持有人委托其他企業(yè)進行藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營相關(guān)活動（包括儲存、運輸）的，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定開展審核及評估，簽署符合要求的委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，并按協(xié)議規(guī)定執(zhí)行。受托方資質(zhì)應(yīng)當(dāng)符合法律法規(guī)規(guī)定。委托活動需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后實施。

*35.持有人應(yīng)當(dāng)建立與受托方質(zhì)量保證體系有效銜接的質(zhì)量保證體系，明確上市放行職責(zé)與受托方出廠放行職責(zé)，并按照委托雙方質(zhì)量協(xié)議約定承擔(dān)各自的藥品質(zhì)量責(zé)任。

*36.持有人應(yīng)當(dāng)建立風(fēng)險管理體系，制定符合法律法規(guī)要求的制度，按照規(guī)定完成對應(yīng)記錄或者報告。包括但不限于：

（1）上市后藥品風(fēng)險管理程序及計劃；

（2）短缺藥品停產(chǎn)報告制度及記錄/報告；

（3）藥品安全事件處置方案，培訓(xùn)和應(yīng)急演練記錄。

37.持有人應(yīng)當(dāng)審核同意在受托方所進行的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的取樣（包括取樣人員的資質(zhì)、取樣方法、取樣數(shù)量等）。

38.持有人或者受托方應(yīng)當(dāng)對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的檢驗進行方法學(xué)驗證或者確認，驗證或者確認方案和報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人的審核和批準(zhǔn)。如部分項目委托第三方檢驗時，委托第三方檢驗的協(xié)議應(yīng)當(dāng)獲得持有人批準(zhǔn)。

39.持有人應(yīng)當(dāng)確保任何與委托產(chǎn)品相關(guān)的檢驗結(jié)果超標(biāo)均按規(guī)定程序進行處理，審核同意其對產(chǎn)品質(zhì)量的分析和評估結(jié)果。

40.持有人應(yīng)當(dāng)確保原輔料、包裝材料和成品的留樣（包括留樣方法和留樣數(shù)量等）符合GMP的要求。

*41.持有人應(yīng)當(dāng)建立符合法律法規(guī)要求的偏差與變更管理制度，能全面評估偏差與變更事項對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并按照規(guī)定實行分類管理。需要進行藥品注冊申報的變更，根據(jù)事項情況由持有人完成申報工作。

42.持有人應(yīng)當(dāng)審核和批準(zhǔn)與委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的因偏差、實驗室結(jié)果超標(biāo)、投訴、變更和產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析發(fā)現(xiàn)的問題等需要采取的糾正和預(yù)防措施。

43.持有人應(yīng)當(dāng)批準(zhǔn)穩(wěn)定性考察方案。委托雙方任何一方所進行的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)和評價結(jié)果均應(yīng)及時告知對方，評價應(yīng)該包括與歷史批次（包括注冊申報批次、其他受托方生產(chǎn)的批次等）的數(shù)據(jù)對比和分析，以便及時發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性不良趨勢。

44.持有人或者受托方應(yīng)當(dāng)按照GMP要求進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，分析報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核和批準(zhǔn)。

45.持有人應(yīng)當(dāng)建立符合法律法規(guī)規(guī)定的年度報告制度，并按照制度執(zhí)行。

46.持有人應(yīng)當(dāng)建立符合法律法規(guī)規(guī)定的藥品追溯體系與制度，按照規(guī)定向藥品追溯協(xié)同服務(wù)平臺提供追溯信息；在銷售藥品時，向下游企業(yè)或者醫(yī)療機構(gòu)提供相關(guān)追溯信息。

九、藥物警戒管理

*47.持有人應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒體系，對藥品不良反應(yīng)進行監(jiān)測及報告處理，并履行相關(guān)職責(zé)。

48.委托其他企業(yè)開展藥物警戒相關(guān)活動的，持有人應(yīng)當(dāng)建立以下規(guī)章制度，并按照規(guī)定完成相關(guān)記錄或者報告，相關(guān)制度與受托企業(yè)的質(zhì)量保證體系文件應(yīng)當(dāng)有效銜接，包括但不限于：

（1）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測程序與報告；

（2）針對藥品存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患時，對應(yīng)的停止銷售、停止使用、召回、信息公開、停止生產(chǎn)及報告程序與記錄/報告；

（3） 藥品標(biāo)簽或者說明書審核、申報變更管理程序與記錄，標(biāo)簽及說明書式樣；

（4）應(yīng)當(dāng)簽署符合要求的藥物警戒委托協(xié)議。

49.持有人公開的聯(lián)系方式（包括網(wǎng)站、辦公地址、聯(lián)系電話等）應(yīng)當(dāng)有效，所有接到的質(zhì)量投訴、不良反應(yīng)等信息應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定進行調(diào)查和處理。

十、藥品上市后研究

*50.持有人應(yīng)當(dāng)對已上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性定期開展上市后評價并建立對應(yīng)程序，主動開展上市后研究，持續(xù)開展藥品風(fēng)險獲益評估和控制。

*51.持有人應(yīng)當(dāng)建立關(guān)于藥品再注冊的規(guī)定，并按照規(guī)定執(zhí)行。

52.持有人應(yīng)當(dāng)建立并執(zhí)行有關(guān)制度，確保持續(xù)開展藥品安全性和有效性研究，并根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)及時備案或者提出修訂說明書的補充申請，不斷更新完善說明書和標(biāo)簽。

53.對于附條件批準(zhǔn)的藥品，持有人應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)風(fēng)險管理措施，并在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成相關(guān)研究，提出補充申請、備案或者報告。

十一、責(zé)任賠償

*54.持有人應(yīng)當(dāng)具備所持有藥品導(dǎo)致侵權(quán)傷害的責(zé)任賠償能力，賠償能力可以通過購買承擔(dān)藥品侵權(quán)責(zé)任的商業(yè)保險體現(xiàn)，也可以通過簽訂承擔(dān)藥品侵權(quán)責(zé)任的商業(yè)擔(dān)保體現(xiàn)。

55.持有人應(yīng)當(dāng)實行依法賠償首負責(zé)任制，因藥品質(zhì)量問題受到損害的，受害人可以向持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)請求賠償損失，也可以向藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)請求賠償損失，接到受害人賠償請求的，應(yīng)當(dāng)先行賠付；先行賠付后，可以依法追償。

56.委托其他企業(yè)進行藥品生產(chǎn)、經(jīng)營相關(guān)活動的，委托協(xié)議中應(yīng)當(dāng)規(guī)定對應(yīng)藥品侵權(quán)賠償責(zé)任；受托企業(yè)應(yīng)當(dāng)知悉民法中關(guān)于產(chǎn)品責(zé)任的有關(guān)規(guī)定。

*57.持有人近3年如接受過藥品監(jiān)督管理部門處罰，應(yīng)當(dāng)履行完畢。

本標(biāo)準(zhǔn)自印發(fā)之日起施行，有效期2年。

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