魯藥監(jiān)規(guī)〔2022〕5號《山東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)山東省生物制品批簽發(fā)管理規(guī)定的通知》

山東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)山東省生物制品批簽發(fā)管理規(guī)定的通知






魯藥監(jiān)規(guī)〔2022〕5號

各市市場監(jiān)督管理局，省局各檢查分局，相關(guān)直屬單位:

《山東省生物制品批簽發(fā)管理規(guī)定》已經(jīng)省局局務(wù)會審議通過，現(xiàn)印發(fā)給你們，請遵照執(zhí)行。





 

山東省藥品監(jiān)督管理局

2022年5月16日

山東省生物制品批簽發(fā)管理規(guī)定

第一條  為規(guī)范山東省生物制品批簽發(fā)工作和批簽發(fā)機(jī)構(gòu)的日常管理，保證生物制品安全、有效，依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》和《生物制品批簽發(fā)管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第33號）等要求，結(jié)合山東省實際，制定本規(guī)定。

第二條  本規(guī)定適用于山東省行政區(qū)域內(nèi)生物制品批簽發(fā)及相關(guān)監(jiān)督管理活動。

第三條  本規(guī)定所稱生物制品批簽發(fā)，是指按照國家藥監(jiān)局規(guī)定對省內(nèi)獲得上市許可的疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及其他生物制品，在每批產(chǎn)品上市銷售前或者進(jìn)口時，經(jīng)國家藥監(jiān)局指定的批簽發(fā)機(jī)構(gòu)進(jìn)行審核、檢驗，對符合要求的發(fā)給批簽發(fā)證明的活動。

第四條  山東省藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱省藥監(jiān)局）負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)生物制品批簽發(fā)機(jī)構(gòu)和批簽發(fā)工作的日常管理，落實生物制品批簽發(fā)工作經(jīng)費保障；負(fù)責(zé)生物制品批簽發(fā)現(xiàn)場抽樣工作的組織協(xié)調(diào)和管理；負(fù)責(zé)對生物制品批簽發(fā)抽樣人員的審核備案；組織對本行政區(qū)域內(nèi)生物制品上市許可持有人（以下簡稱申請人）的現(xiàn)場檢查和監(jiān)督管理。

省藥監(jiān)局執(zhí)法監(jiān)察局負(fù)責(zé)組織對批簽發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的企業(yè)違法違規(guī)行為進(jìn)行調(diào)查處理。

省食品藥品審評查驗中心（以下簡稱省食藥審評查驗中心）負(fù)責(zé)具體實施對申請人現(xiàn)場檢查工作。

第五條  山東省食品藥品檢驗研究院（以下簡稱省食藥檢院）是國家藥監(jiān)局授權(quán)的生物制品批簽發(fā)機(jī)構(gòu)，承擔(dān)省內(nèi)生物制品的批簽發(fā)工作。負(fù)責(zé)批簽發(fā)的受理、資料審核、現(xiàn)場核實、樣品檢驗、信息公開等工作，并依法作出批簽發(fā)決定。配合省藥監(jiān)局開展批簽發(fā)現(xiàn)場抽樣人員的選備上報、培訓(xùn)、考核及監(jiān)督等工作。

省食藥檢院接受國家藥監(jiān)局國家批簽發(fā)工作的監(jiān)督檢查和中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）的批簽發(fā)業(yè)務(wù)指導(dǎo)，接受省藥監(jiān)局的日常管理。

第六條  省藥監(jiān)局區(qū)域檢查分局負(fù)責(zé)區(qū)域內(nèi)生物制品生產(chǎn)企業(yè)的日常監(jiān)督檢查工作；負(fù)責(zé)對不予批簽發(fā)和召回生物制品銷毀的監(jiān)督工作；配合省藥監(jiān)局組織開展的監(jiān)督檢查、省食藥檢院開展的現(xiàn)場核實工作以及批簽發(fā)抽樣工作。

第七條  批簽發(fā)現(xiàn)場抽樣由省食藥檢院組織，疫苗派駐檢查員以及生產(chǎn)企業(yè)所在地區(qū)域檢查分局、當(dāng)?shù)厥屑壦幤窓z驗機(jī)構(gòu)配合開展。批簽發(fā)抽樣人員經(jīng)省藥監(jiān)局審核，簽名樣稿送中檢院備案后，可以開展現(xiàn)場抽樣工作。

第八條  申請人對申請批簽發(fā)產(chǎn)品質(zhì)量及申報資料、記錄、數(shù)據(jù)的真實性、完整性負(fù)責(zé)，未取得批簽發(fā)合格證明不得上市銷售。對存在嚴(yán)重缺陷不能申請批簽發(fā)的產(chǎn)品，申請人應(yīng)當(dāng)主動報告省藥監(jiān)局和相應(yīng)的批簽發(fā)機(jī)構(gòu)，依法主動召回、銷毀存在風(fēng)險的上市產(chǎn)品，并主動開展風(fēng)險排查，查找原因，及時整改。

第九條  省食藥檢院應(yīng)按照國家藥監(jiān)局、中檢院規(guī)定建立生物制品批簽發(fā)檢驗體系，建立健全管理制度，配備必要的人員、設(shè)施和儀器設(shè)備，不斷提升檢驗?zāi)芰唾|(zhì)量管理水平，確保生物制品批簽發(fā)工作的質(zhì)量。

第十條  省食藥檢院應(yīng)制定生物制品批簽發(fā)制度文件，并依照相關(guān)制度文件開展生物制品批簽發(fā)審核、檢驗、現(xiàn)場核實與簽發(fā)工作。制度文件至少應(yīng)包括：

（一）生物制品批簽發(fā)工作流程；

（二）生物制品批簽發(fā)申請程序；

（三）生物制品樣品抽樣程序；

（四）生物制品批簽發(fā)復(fù)審工作流程；

（五）生物制品批簽發(fā)現(xiàn)場核實管理規(guī)定；

（六）生物制品批簽發(fā)信息公示制度。

第十一條  申請人在生物制品生產(chǎn)、檢驗完成后，可以提出批簽發(fā)申請。對于因疫情等特殊原因急需的生物制品，經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，在生物制品完成生產(chǎn)后，可向省食藥檢院申請同步批簽發(fā)。

第十二條  批簽發(fā)抽樣人員接到申請人抽樣申請后，應(yīng)在5個工作日內(nèi)按照抽樣規(guī)程組織開展現(xiàn)場抽樣，并將所抽樣品簽封，由申請人按規(guī)定條件將樣品送省食藥檢院辦理批簽發(fā)登記手續(xù)。

第十三條  省食藥檢院收到申請人批簽發(fā)申請資料及樣品后，應(yīng)當(dāng)立即核對，交接雙方登記簽字確認(rèn)后，按規(guī)定貯存條件妥善保存。

核對內(nèi)容包括：

（一）生物制品批簽發(fā)申請表；

（二）藥品批準(zhǔn)證明文件；

（三）合法生產(chǎn)的相關(guān)文件；

（四）上市后變更的批準(zhǔn)或者備案文件；

（五）質(zhì)量受權(quán)人簽字并加蓋企業(yè)公章的批生產(chǎn)及檢驗記錄摘要；

（六）數(shù)量滿足相應(yīng)品種批簽發(fā)檢驗要求的同批號產(chǎn)品，必要時提供與檢驗相關(guān)的中間產(chǎn)品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、試劑等材料；

（七）生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等關(guān)鍵人員變動情況的說明；

（八）與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的其他資料。

開展疫苗批簽發(fā)的，還應(yīng)當(dāng)審核申請人提交的疫苗生產(chǎn)工藝偏差、質(zhì)量差異、生產(chǎn)過程中的故障和事故以及采取措施的記錄清單和對疫苗質(zhì)量影響的評估結(jié)論；疫苗質(zhì)量可能受影響的，還應(yīng)當(dāng)審核偏差報告，包括偏差描述、處理措施、風(fēng)險評估結(jié)論、已采取或者計劃采取的糾正和預(yù)防措施等；有影響質(zhì)量的重大偏差的，還應(yīng)當(dāng)查看省藥監(jiān)局出具的審核評估報告。

第十四條  省食藥檢院應(yīng)當(dāng)自收到申請資料和樣品后5個工作日內(nèi)決定是否受理。同意受理的，出具批簽發(fā)受理通知書；不予受理的，予以退回，發(fā)給不予受理通知書并說明理由。

申請資料不齊全或者不符合規(guī)定形式的，可以當(dāng)場更正的，應(yīng)當(dāng)允許申請人當(dāng)場更正；不能當(dāng)場更正的，批簽發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)自收到申請資料和樣品后5個工作日內(nèi)一次性書面告知批簽發(fā)申請人需要補(bǔ)正的全部內(nèi)容及資料補(bǔ)正時限。逾期不告知的，自收到申請資料之日起即為受理。批簽發(fā)申請人收到補(bǔ)正資料通知后，應(yīng)當(dāng)在10個工作日內(nèi)補(bǔ)正資料，逾期未補(bǔ)正且無正當(dāng)理由的，視為放棄申請，無需作出不予受理的決定。

第十五條  疫苗批簽發(fā)應(yīng)當(dāng)逐批進(jìn)行資料審核和抽樣檢驗，其他生物制品批簽發(fā)采取資料審核和樣品檢驗相結(jié)合的方式進(jìn)行。

資料審核的內(nèi)容包括：

（一）申請資料內(nèi)容是否符合要求；

（二）生產(chǎn)用原輔材料、菌種、毒種、細(xì)胞等是否與國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的內(nèi)容相一致；

（三）生產(chǎn)工藝和過程控制是否與國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的一致并符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)要求；

（四）產(chǎn)品原液、半成品和成品的檢驗項目、檢驗方法和結(jié)果是否符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的要求；

（五）產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)趨勢分析是否存在異常；

（六）產(chǎn)品包裝、標(biāo)簽及說明書是否與國家藥監(jiān)局核準(zhǔn)的內(nèi)容一致；

（七）生產(chǎn)工藝偏差等對產(chǎn)品質(zhì)量影響的風(fēng)險評估報告；

（八）其他需要審核的項目。

第十六條  省食藥院按照中檢院確定的檢驗項目和檢驗比例開展批簽發(fā)檢驗工作。在具體品種的批簽發(fā)過程中，省食藥檢院可以根據(jù)品種的工藝及質(zhì)量控制成熟度和既往批簽發(fā)等情況進(jìn)行綜合評估，動態(tài)調(diào)整該品種的檢驗項目和檢驗頻次。

有下列情形之一的，產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照注冊標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全部項目檢驗，至少連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品批簽發(fā)合格后，方可進(jìn)行部分項目檢驗：

（一）批簽發(fā)申請人新獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品；

（二）生產(chǎn)場地發(fā)生變更并經(jīng)批準(zhǔn)的；

（三）生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更并經(jīng)批準(zhǔn)的；

（四）產(chǎn)品連續(xù)兩年未申請批簽發(fā)的；

（五）因違反相關(guān)法律法規(guī)被責(zé)令停產(chǎn)后經(jīng)批準(zhǔn)恢復(fù)生產(chǎn)的；

（六）批簽發(fā)產(chǎn)品出現(xiàn)不合格項目的；

（七）有信息提示相應(yīng)產(chǎn)品的質(zhì)量或者質(zhì)量控制可能存在潛在風(fēng)險的。

批簽發(fā)產(chǎn)品出現(xiàn)不合格項目的，省食藥檢院可以針對不合格項目開展探索性研究。

第十七條  省食藥檢院自受理申請之日起應(yīng)當(dāng)在60個工作日內(nèi)完成疫苗類產(chǎn)品的批簽發(fā)，應(yīng)當(dāng)在35個工作日內(nèi)完成血液制品等其他類生物制品的批簽發(fā)。符合要求的，省食藥檢院簽發(fā)生物制品批簽發(fā)證明，加蓋批簽發(fā)專用章，發(fā)給申請人。需要復(fù)試的，批簽發(fā)工作時限可延長該檢驗項目的兩個檢驗周期，并告知批簽發(fā)申請人。

批簽發(fā)申請人補(bǔ)正資料的時間、現(xiàn)場核實、現(xiàn)場檢查和技術(shù)評估時間不計入批簽發(fā)工作時限。

因不可抗力或者突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處置等原因，在規(guī)定的時限內(nèi)不能完成批簽發(fā)工作的，省食藥檢院應(yīng)當(dāng)將批簽發(fā)延期的時限、理由及預(yù)期恢復(fù)的時間書面通知批簽發(fā)申請人。確實難以完成的，報請中檢院協(xié)調(diào)其他批簽發(fā)機(jī)構(gòu)承擔(dān)。

第十八條  省食藥檢院對批簽發(fā)申請資料及樣品真實性存疑或者需要進(jìn)一步核對的，應(yīng)當(dāng)及時派員到生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場核實，并可視情況進(jìn)行現(xiàn)場抽樣檢驗。開展現(xiàn)場核實工作時，省食藥檢院應(yīng)當(dāng)通知檢查分局予以協(xié)助配合。

第十九條  有下列情形之一的，省食藥檢院應(yīng)當(dāng)及時向省藥監(jiān)局報告，提出現(xiàn)場檢查建議，并抄報國家藥監(jiān)局：

（一）無菌等重要安全性指標(biāo)檢驗不合格的；

（二）效力等有效性指標(biāo)連續(xù)兩批檢驗不合格的；

（三）資料審核提示產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量控制可能存在嚴(yán)重問題的，或者生產(chǎn)工藝偏差、質(zhì)量差異、生產(chǎn)過程中的故障和事故需進(jìn)一步核查的；

（四）批簽發(fā)申請資料或者樣品可能存在真實性問題的；

（五）其他提示產(chǎn)品存在重大質(zhì)量風(fēng)險的情形。

在上述問題調(diào)查處理期間，暫停受理該企業(yè)相應(yīng)品種的批簽發(fā)申請。

第二十條  省藥監(jiān)局收到省食藥檢院情況報告后，應(yīng)當(dāng)組織省食藥審評查驗中心在10個工作日內(nèi)對申請人開展現(xiàn)場檢查，省食藥檢院可派出相關(guān)人員參加現(xiàn)場檢查。省食藥審評查驗中心應(yīng)當(dāng)根據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險程度和涉及范圍，對可能需要采取緊急措施的，向省藥監(jiān)局提出風(fēng)險控制建議。檢查結(jié)束后10個工作日內(nèi)，根據(jù)省食藥審評查驗中心的現(xiàn)場檢查報告、風(fēng)險控制建議，省藥監(jiān)局組織對相關(guān)批次產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行技術(shù)評估，作出明確結(jié)論，提出處置措施，并通知省食藥檢院對申請人的相關(guān)產(chǎn)品或者所有產(chǎn)品不予批簽發(fā)或者暫停批簽發(fā)，并責(zé)令申請人整改。

申請人在查清問題原因并整改完成后，向省藥監(jiān)局報告，經(jīng)省食藥審評查驗中心組織現(xiàn)場檢查，并報告省藥監(jiān)局審核符合要求后，省食藥檢院方可恢復(fù)其批簽發(fā)。

第二十一條  省藥監(jiān)局或其他藥品監(jiān)督管理部門在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)申請人生物制品存在重大質(zhì)量風(fēng)險的，省藥監(jiān)局應(yīng)當(dāng)根據(jù)檢查結(jié)果及時通知省食藥檢院暫?；蛘卟挥枧灠l(fā)。

第二十二條  省食藥檢院在批簽發(fā)工作中發(fā)現(xiàn)企業(yè)產(chǎn)品存在質(zhì)量問題或者其他安全隱患，涉及已上市流通批次的，應(yīng)當(dāng)立即報告省藥監(jiān)局。省藥監(jiān)局根據(jù)風(fēng)險評估情況，采取責(zé)任約談、限期整改等措施落實企業(yè)主體責(zé)任。申請人應(yīng)當(dāng)立即采取停止銷售、使用，召回缺陷產(chǎn)品等風(fēng)險控制措施，并按照有關(guān)規(guī)定在藥監(jiān)部門的監(jiān)督下予以銷毀。

第二十三條  申請人申請撤回批簽發(fā)的，應(yīng)當(dāng)說明理由，經(jīng)省食藥檢院同意后方可撤回，但省食藥檢院已確認(rèn)申請人資料審核有缺陷、檢驗結(jié)果不符合規(guī)定的，或經(jīng)綜合分析研判存在明顯質(zhì)量風(fēng)險隱患的，申請人不得撤回；在實施同步批簽發(fā)過程中，檢驗結(jié)果不符合規(guī)定等需要申請撤回批簽發(fā)的，省食藥檢院審核認(rèn)可申請人說明理由的，可以允許申請人撤回批簽發(fā)。

第二十四條  有下列情形之一的，不予批簽發(fā)，向批簽發(fā)申請人出具生物制品不予批簽發(fā)通知書，并報告省藥監(jiān)局：

（一）資料審核不符合要求的；

（二）樣品檢驗不合格的；

（三）現(xiàn)場核實發(fā)現(xiàn)存在真實性問題的

（四）現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)違反藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范且存在嚴(yán)重缺陷的；

（五）現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品存在系統(tǒng)性、重大質(zhì)量風(fēng)險的；

（六）申請人無正當(dāng)理由，未在規(guī)定時限內(nèi)補(bǔ)正資料的；

（七）經(jīng)綜合評估存在重大質(zhì)量風(fēng)險的；

（八）其他不符合法律法規(guī)要求的。

第二十五條  申請人對生物制品不予批簽發(fā)通知書有異議的，可以自收到通知書之日起7個工作日內(nèi)，按程序向省食藥檢院或中檢院提出復(fù)審申請。符合規(guī)定、批簽發(fā)機(jī)構(gòu)同意復(fù)審的，復(fù)審內(nèi)容僅限于原申請事項及原報送材料；需要復(fù)驗的，其樣品為省食藥檢院保留的樣品。復(fù)審維持原決定的，不再受理申請人再次提出的復(fù)審申請；復(fù)審改變原結(jié)論的，收回原不予批簽發(fā)通知書，發(fā)給生物制品批簽發(fā)證明。

第二十六條  省食藥檢院做出暫?；虿挥枧灠l(fā)決定的，及時報告省藥監(jiān)局，并通知申請人所在地區(qū)域檢查分局；相關(guān)情況由省藥監(jiān)局報告國家藥監(jiān)局。申請人應(yīng)當(dāng)向區(qū)域檢查分局報告批簽發(fā)申請撤回情況，不予批簽發(fā)或者撤回批簽發(fā)的生物制品，由區(qū)域檢查分局按照有關(guān)規(guī)定做好監(jiān)督銷毀工作。

第二十七條  省食藥檢院應(yīng)當(dāng)每年對批簽發(fā)工作開展情況進(jìn)行年度總結(jié)，并于每年1月底報省藥監(jiān)局審核后，將有關(guān)材料報送中檢院。省藥監(jiān)局應(yīng)加強(qiáng)對省食藥檢院批簽發(fā)工作的日常管理，定期組織對其批簽發(fā)工作開展情況進(jìn)行監(jiān)督檢查。

第二十八條  省食藥檢院應(yīng)當(dāng)在其官方網(wǎng)站按規(guī)定公布批簽發(fā)的產(chǎn)品信息，供公眾查詢。

第二十九條  省食藥檢院因工作需要調(diào)整批簽發(fā)證明文件簽發(fā)人的，應(yīng)提請省藥監(jiān)局轉(zhuǎn)報國家藥監(jiān)局，經(jīng)批準(zhǔn)后方可調(diào)整。

第三十條  省藥監(jiān)局負(fù)責(zé)頒布和更新批簽發(fā)抽樣專用章，專用章命名為“山東省批簽發(fā)抽樣專用章（XX）”。其中，XX代表申請人所在地級市名稱。

第三十一條  本規(guī)定自2022年6月1日起施行，有效期至2027年5月31日。

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